Ca lâm sàng hiếm gặp về vector chuyển gen trực tiếp gây nên u não ở bệnh nhân: Sự cân bằng giữa lợi ích và tính an toàn khi ứng dụng liệu pháp gen

Liệu pháp gen từ lâu đã được kỳ vọng là “phao cứu sinh” cho những bệnh nhân mắc các hội chứng di truyền nan y. Trong các phương thức chuyển gen, các vector dựa trên adenovirus hay virus Adeno (Adeno-Associated Virus, AAV) phổ biến nhất, vốn được đánh giá an toàn do tồn tại độc lập, không tích hợp sâu vào hệ gen của vật chủ. Tuy nhiên, một nghiên cứu mới đăng tải trên tạp chí The New England Journal of Medicine ngày 13/05/2026 đã cung cấp thông tin chấn động: một phần của vector AAV đã tích hợp vào ADN bệnh nhân và có liên quan đến sự hình thành khối u não.

Bệnh nhân được nhắc đến trong nghiên cứu là Adam, một em bé sinh năm 2020 tại New Jersey (Hoa Kỳ). Ngay từ khi sinh ra, Adam đã được chẩn đoán mắc chứng Mucopolysaccharidosis loại I thể nặng (còn gọi là hội chứng Hurler). Đây là một chứng rối loạn chuyển hóa hiếm gặp do thiếu hụt enzyme alpha-L-iduronidase (IDUA) có chức năng phân giải các phân tử đường phức tạp, làm chúng tích tụ trong tế bào và mô, gây tổn thương nghiêm trọng chức năng của các cơ quan và suy giảm nhận thức vĩnh viễn ở hệ thần kinh trung ương. Khi Adam được 13 tháng tuổi, ca cấy ghép tế bào gốc tạo máu (vốn là phương pháp điều trị chuẩn) thất bại, nếu thực hiện lại ca ghép lần thứ hai thì nguy cơ tử vong lên tới 10-15%. Gia đình và các bác sỹ tại Bệnh viện Nhi Philadelphia quyết định đưa em tham gia vào một thử nghiệm liệu pháp gen mới, mã số RGX-111 (do công ty Regenxbio phát triển). Liệu pháp này sử dụng vector AAV nhóm 9 (AAV9) mang gen IDUA không đột biến, được tiêm vào bể lớn hố sau não (intracisternal magna) để đưa enzyme trực tiếp tới não bộ. Tháng 05/2021, em bắt đầu tham gia thử nghiệm và đạt hiệu quả vô cùng kỳ diệu: chỉ 1 ngày sau tiêm, ánh mắt đã trở nên linh hoạt rõ rệt; các triệu chứng nhận thức được đảo ngược, giúp em phát triển trí tuệ vượt trội so với độ tuổi.

Tuy nhiên, tháng 06/2025, trong một lần thăm khám định kỳ, các bác sỹ phát hiện một tổn thương lớn dạng khối u nằm trong não thất của Adam, thông qua chụp cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging – MRI) sọ não. Cậu bé được phẫu thuật cắt u vào tháng 6 và tháng 8/2025. Khối u được xác định là u biểu mô thần kinh (Neuroepithelial Tumor) lành tính.

Các nhà nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi Philadelphia và Đại học Pennsylvania đã tiến hành phân tích chuyên sâu và phát hiện sự tích hợp các đoạn trình tự vector AAV vào hệ gen của bệnh nhân, tại vị trí giữa gen PLAG1 (một gen tiền ung thư chỉ hoạt động ở giai đoạn phát triển phôi sớm, và không còn hoạt động sau giai đoạn này). Kết quả là gen PLAG1 được được tái kích hoạt, khiến protein PLAG1 liên tục được sản xuất quá mức, thúc đẩy các tế bào biểu mô thần kinh tăng sinh mất kiểm soát, hình thành nên khối u trong não thất của bệnh nhân. Trước đây, những mô hình nghiên cứu trên chuột cho thấy có nguy cơ đột biến chèn đoạn gây ung thư của vector AAV, nhưng đây là trường hợp lâm sàng đầu tiên được ghi nhận trên người, với những bằng chứng sinh học phân tử cụ thể. Sự kiện này đã khiến Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (The U.S. Food and Drug Administration – US FDA) ban hành lệnh tạm dừng khẩn cấp đối với thử nghiệm lâm sàng RGX-111 và liệu pháp tương tự RGX-121 vào đầu năm 2026, nhằm đánh giá lại mức độ an toàn.

Một đoạn trình tự vector AAV đã chèn vào vùng intron giữa exon 4 và exon 5 của gen PLAG1 (một gen tiền ung thư vốn đã bị bất hoạt), tái kích hoạt gen này khiến protein PLAG1 được sản xuất quá mức, thúc đẩy các tế bào biểu mô thần kinh tăng sinh mất kiểm soát dẫn đến khối u.

Nghiên cứu này đã gióng lên hồi chuông cảnh báo cho các liệu pháp gen dựa trên AAV, tuy nhiên các chuyên gia y tế cho rằng không nên nhìn nhận sự việc này như một lý do để hạn chế liệu pháp gen. Trong trường hợp của Adam, sau khi cắt bỏ u, cậu bé vẫn duy trì được chức năng nhận thức tiến bộ, chứng minh liệu pháp gen đã bảo vệ bộ não của em trước sự tàn phá của hội chứng Hurler, đây là điều gia đình em rất mong muốn, so với những rủi ro tử vong vì các phương pháp truyền thống. Đồng thời, tỷ lệ phát hiện các đột biến cũng rất hiếm gặp.

Tóm lại, ca lâm sàng này không phủ nhận giá trị mà liệu pháp gen mang lại, mà đóng vai trò như một trường hợp khoa học đắt giá. FDA và các tổ chức y tế cần tăng cường các quy định theo dõi dài hạn đối với các bệnh nhân từng tiếp nhận liệu pháp gen sử dụng AAV. Các nhà khoa học cũng cần xem xét và cải biến các vector chuyển gen để tạo ra sản phẩm có tính an toàn cao hơn. Hy vọng rằng sau ca bệnh này, liệu pháp gen sẽ liên tục được hoàn thiện để vừa đạt mức độ an toàn cao nhất, vừa đạt hiệu quả điều trị tốt nhất mang tính đột phá.

Tài liệu tham khảo:

Ahrens-Nicklas R. C., et al. (2026). Neuroepithelial Tumor with AAV Integration after Intracisternal Magna Vector Delivery. New England Journal of Medicine. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2601608

Nguồn: Y sinh học tế bào