Câu chuyện khoa học: Từ một con chuột lạ đến một cuộc cách mạng trong điều trị loãng xương

AloBacsi Academy xin giới thiệu bài viết của GS Nguyễn Tuấn (AM), Giáo sư Xuất sắc về Y học Dự báo, Giám đốc Trung tâm Công nghệ Y tế, Đại học Công nghệ Sydney (University of Technology Sydney), Úc; Giáo sư kiêm nhiệm, Trường Y, Đại học New South Wales (UNSW Sydney).

Trước thập niên 1990, y khoa biết loãng xương là gì: xương mỏng đi, dễ gãy (hình). Nhưng chúng ta không thực sự hiểu cơ chế phân tử đằng sau. Ai ra lệnh phá xương? Ai kiểm soát quá trình đó?
Không ai biết rõ.
Câu trả lời bắt đầu từ một con chuột.
■ Con chuột lạ
Giữa thập niên 1990, nhóm nghiên cứu tại công ty Amgen (Mĩ) đang tạo hàng loạt chuột chuyển gen để tìm thuốc mới. Họ không nghĩ gì đến xương.
Nhưng có một con chuột khiến họ dừng lại: xương nó đặc bất thường, cứng như đá, không có tế bào huỷ xương nào bên trong. Con chuột vẫn khoẻ mạnh.
Họ phát hiện con chuột sản xuất quá nhiều một protein mà sau này họ đặt tên là osteoprotegerin (có nghĩa là “chất bảo vệ xương”), viết tắt OPG.
Bài báo công bố trên tập san Cell năm 1997 gây chấn động giới nghiên cứu xương.
Gần như cùng lúc, ở Nhật Bản, một nhóm tại… công ty sữa Snow Brand cũng tìm ra đúng protein đó bằng phương pháp khác. Hai lục địa, hai cách tiếp cận, cùng một khám phá.
Trong các hội nghị chuyên ngành xương, ai cũng nói về OPG và RANKL (sẽ đề cập dưới đây).
■ Ổ khoá, chìa khoá, và cái nắp đậy
Câu hỏi tiếp theo: OPG bảo vệ xương bằng cách chận cái gì?
Để hiểu, hãy hình dung thế này:
Trên bề mặt tế bào tiền thân của osteoclast (tế bào huỷ xương) có một ổ khoá tên là RANK.
Trên bề mặt tế bào tạo xương có một chìa khoá tên là RANKL.
Khi RANKL gắn vào RANK (chìa vào ổ) tín hiệu được kích hoạt: tế bào tiền thân biến thành osteoclast trưởng thành, bắt đầu phá xương.
Bình thường, cơ thể cần quá trình này để sửa chữa xương cũ và giải thoát canxi. Nhưng cơ thể cũng cần kiểm soát nó. Đó là vai trò của OPG (coi như một “nắp đậy”) gắn lên chìa khoá RANKL trước khi chìa kịp vào ổ khoá RANK.
Khi OPG gắn vào RANKL, osteoclast không được tạo ra, xương không bị phá.
Cân bằng giữa RANKL và OPG quyết định bao nhiêu xương bị huỷ. Khi RANKL nhiều hơn OPG, như sau mãn kinh khi estrogen giảm, huỷ xương vượt tạo xương dẫn đến loãng xương.
Năm 1998, bốn nhóm nghiên cứu độc lập (không ai biết về nhau) cùng xác định RANKL.
RANKL hoá ra không chỉ quan trọng trong xương mà còn trong hệ miễn dịch. Đây là một trong những khoảnh khắc hiếm hoi trong lịch sử y học khi nhiều lãnh vực hội tụ vào cùng một phân tử.
Khám phá bộ ba RANKL–RANK–OPG là một cuộc cách mạng thực sự trong ngành xương. Lần đầu tiên, chúng ta có bản đồ phân tử rõ ràng cho câu hỏi: ai kiểm soát huỷ xương, và bằng cách nào?

■ Từ hiểu biết cơ chế đến thuốc
Amgen thử dùng OPG tái tổ hợp (cái nắp đậy tự nhiên) làm thuốc, nhưng thất bại. Thuốc không ổn định, cơ thể sinh kháng thể chống lại nó.
Họ đổi hướng: thay vì bắt chước nắp đậy OPG, họ tạo một kháng thể gắn thẳng vào chìa khoá RANKL để vô hiệu hoá nó.
Kháng thể đó là denosumab (gọi tắt là Dmab)
FDA phê duyệt Dmab năm 2010 cho điều trị loãng xương. Chỉ cần tiêm mỗi 6 tháng một lần. Thử nghiệm FREEDOM trên gần 8.000 phụ nữ cho thấy Dmab giảm 68% nguy cơ gãy xương đốt sống.
■ Hiện tượng Rebound
Bác sĩ điều trị quan sát một hiện tượng đáng chú ý: khi ngưng Dmab thì bệnh nhân bị mất xương và dễ gãy xương!
Đó là hiện tượng rebound.
Hiểu cơ chế RANKL–RANK–OPG cũng giúp hiểu tại sao có hiện tượng rebound.
Khi dùng Dmab, RANKL bị chận, osteoclast không được tạo ra, xương được bảo vệ. Nhưng trong thời gian đó, cơ thể vẫn tiếp tục sản xuất RANKL và tích luỹ tiền osteoclast.
Khi ngưng thuốc, Dmab rời khỏi cơ thể. Lượng RANKL tích tụ đột ngột được giải thoát, gắn ồ ạt vào RANK, trong khi OPG tự nhiên không đủ để bù đắp. Kết quả: osteoclast được tạo ra hàng loạt, huỷ xương bùng phát, đôi khi mạnh hơn cả trước khi điều trị. Mật độ xương có thể giảm nhanh về mức ban đầu hoặc thấp hơn, và trong trường hợp nặng, bệnh nhân có thể bị gãy nhiều đốt sống cùng lúc.
(Nghiên cứu gần đây cho thấy osteocyte (tế bào xương già) giảm dần sản xuất OPG khi dùng thuốc lâu, nghĩa là “nắp đậy” tự nhiên cũng yếu đi).
Vì vậy, khi ngưng Dmab, bác sĩ thường chuyển sang bisphosphonate để “giữ chân”, vì bisphosphonate gắn vào bề mặt xương và tồn tại lâu dài, tiếp tục ức chế osteoclast ngay cả sau khi Dmab đã rời đi.
■ Bài học
Hơn 15 năm: từ một con chuột có xương lạ → một protein → những thất bại → đổi hướng → một loại thuốc thay đổi cách điều trị loãng xương trên toàn thế giới.
Khoa học không phải lúc nào cũng đi đường thẳng. Nhưng nó luôn bắt đầu từ ai đó không bỏ qua điều bất thường.

CoI: Tôi phải 'khai báo' là tôi được Amgen tài trợ cho nghiên cứu (xin cảm ơn), nhưng chẳng ai, kể cả Amgen, kêu tôi phải viết cái này hay cái kia để quảng bá cho họ.
TB: xin giới thiệu cuốn sách mới bàn rất đầy đủ về loãng xương.