Hạ đường huyết không rõ nguyên nhân: Con số insulin trong khoảng tham chiếu có phải luôn mang ý nghĩa bình thường?

Bệnh viện Đa khoa Hà Đông tiếp nhận một bệnh nhân nữ 46 tuổi, không tiền sử bệnh lý nội khoa, không dùng thuốc thường xuyên, được chuyển từ Bệnh viện tư với chẩn đoán hạ glucose máu không rõ nguyên nhân. Tại bệnh viện đó,đường máu mao mạch ghi nhận 2,4 mmol/L, bệnh nhân đã được truyền glucose ưu trương và chuyển về bệnh viện Hà Đông để tiếp tục theo dõi.

Bốn ngày trước nhập viện, bệnh nhân xuất hiện mệt mỏi, ăn uống kém, ngủ không sâu giấc, không sốt, không đau bụng, không khó thở. Gia đình không ghi nhận bất kỳ thay đổi về thuốc men hay chế độ ăn. Người bệnh chưa từng được chẩn đoán đái tháo đường hay bất kỳ rối loạn nội tiết nào trước đây.

Dữ kiện lâm sàng ban đầu

Ngày đầu nhập viện, các xét nghiệm máu tĩnh mạch lúc 8 giờ sáng ghi nhận glucose 3,7 mmol/L, thấp hơn ngưỡng bình thường 4,1–5,6. Chỉ số cortisol cùng thời điểm là 114,60 nmol/L, thấp rõ rệt so với khoảng tham chiếu buổi sáng 185–624. Các xét nghiệm khác bao gồm điện giải đồ, chức năng gan, chức năng thận, FT4 và TSH đều nằm trong giới hạn bình thường.

Sự kết hợp giữa hạ đường huyết và cortisol thấp đặt ra câu hỏi đầu tiên: suy thượng thận. Tuy nhiên, bệnh nhân không có các biểu hiện kinh điển như sạm da, tụt huyết áp tư thế, tăng kali máu, hay ưu thế mất muối. Để đánh giá nguyên nhân trung ương, MRI sọ não – tuyến yên được chỉ định. Phim cộng hưởng từ cho thấy tuyến yên kích thước bình thường, cuống thanh mảnh, giao thoa thị giác nguyên vẹn, không có khối u hay bất thường tín hiệu nào được ghi nhận.

Trong thời gian chờ các xét nghiệm bổ sung, bệnh nhân vẫn phải duy trì truyền glucose 10% liên tục. Mỗi lần ngừng dịch truyền, đường máu lại có xu hướng giảm. Xét nghiệm nước tiểu phát hiện hồng cầu niệu 250/µL và bạch cầu niệu 100/µL, gợi ý nhiễm trùng đường tiết niệu, nhưng tình trạng này không đủ để giải thích hạ đường huyết tái phát.

Bước ngoặt: Insulin và C-peptid trong cơn hạ đường huyết

Vào lúc 21 giờ ngày 24 tháng 6, khi glucose máu tĩnh mạch đo được là 3,2 mmol/L, mẫu máu được lấy để định lượng insulin và C-peptid. Kết quả trả về: insulin 19,85 µIU/mL, C-peptid 1,67 ng/mL.

Cả hai chỉ số đều nằm trong khoảng tham chiếu của phòng xét nghiệm. Điều này có thể khiến người đọc vội vàng kết luận rằng không có bất thường về insulin. Tuy nhiên, cần đọc các con số này trong bối cảnh glucose máu đang ở mức 3,2 mmol/L. Ở một người khỏe mạnh, khi glucose tụt xuống dưới 3,5 mmol/L, tuyến tụy sẽ ức chế hoàn toàn sự tiết insulin, đưa nồng độ insulin xuống dưới 3 µIU/mL, thường là không phát hiện được. Một nồng độ insulin 19,85 µIU/mL trong bối cảnh này cho thấy tuyến tụy đang tiết insulin một cách không kiểm soát, không tuân theo tín hiệu glucose thấp. C-peptid bình thường xác nhận insulin này có nguồn gốc nội sinh, loại trừ khả năng tiêm insulin từ bên ngoài.

Ba tiêu chí của tam giác Whipple đã được đáp ứng: triệu chứng hạ đường huyết (mệt mỏi, rối loạn tri giác), glucose thấp (3,2 mmol/L), và cải thiện khi được cung cấp glucose. Từ thời điểm này, một khối u tế bào đảo tụy tiết insulin – insulinoma – trở thành giả thuyết cần được đặt lên hàng đầu.

Bệnh nhân được chụp MRI bụng có tiêm gadolinium để tìm khối u tụy. Kết quả ngày 24 tháng 6 ghi nhận tụy không to, nhu mô không thấy tín hiệu bất thường, ống tụy không giãn. Không có khối u hay tổn thương khu trú nào được phát hiện. Chỉ có một nang thận trái 23 mm không liên quan.

Đây là một mâu thuẫn điển hình giữa dữ liệu sinh hóa và hình ảnh học. Các nghiên cứu cho thấy khoảng 20–30% insulinoma có kích thước dưới 1 cm và thường bị bỏ qua trên MRI hoặc CT thông thường. Những khối u nhỏ này nằm sâu trong nhu mô tụy, đặc biệt ở thân hoặc đuôi tụy, có thể không để lại dấu vết trên phim cộng hưởng từ. Do đó, MRI âm tính không thể loại trừ insulinoma; nó chỉ chỉ ra rằng khối u, nếu có, nằm dưới ngưỡng phát hiện của phương pháp này.

Hội chứng tự kháng insulin (IAS) là một nguyên nhân hiếm gặp nhưng có thể gây hạ đường huyết tương tự. Xét nghiệm kháng thể kháng insulin (IAA) được thực hiện và cho kết quả âm tính, loại trừ khả năng này.

Cortisol được làm lại vào sáng ngày 25 tháng 6, trước khi bệnh nhân nhận bất kỳ liều hydrocortison nào, đồng thời xét nghiệm ACTH được thực hiện. Kết quả: cortisol 294 nmol/L – hoàn toàn bình thường – và ACTH trong giới hạn tham chiếu. Điều này cho thấy trục dưới đồi – tuyến yên – thượng thận đã tự phục hồi chỉ sau hai ngày, khi tình trạng bệnh được kiểm soát. Cortisol thấp ban đầu chỉ là một phản ứng nhất thời với stress và hạ đường huyết kéo dài, không phải do suy thượng thận mạn tính. Suy thượng thận nguyên phát hoặc thứ phát đều không còn là giả thuyết có giá trị.

Bệnh nhân được khám tâm thần và phát hiện có trầm cảm nhẹ với các biểu hiện mệt mỏi, rối loạn ăn uống và giấc ngủ. Trầm cảm có thể làm nặng thêm tình trạng hạ đường huyết bằng cách gây bỏ bữa hoặc suy dinh dưỡng, nhưng không thể giải thích được hiện tượng insulin tiết ra không kiểm soát khi glucose thấp.

Quyết định điều trị: Tại sao hydrocortison và chế độ ăn 6 bữa?

Khi đứng trước một bệnh nhân có bằng chứng sinh hóa mạnh mẽ về tăng insulin nội sinh nhưng MRI tụy lại không phát hiện tổn thương, các bác sĩ điều trị phải đối mặt với một bài toán khó. Chẩn đoán insulinoma vẫn là giả thuyết đứng đầu, nhưng để xác nhận cần có các kỹ thuật chuyên sâu hơn như siêu âm nội soi tụy (EUS) hoặc chụp động mạch tụy kích thích canxi, những kỹ thuật này thường chỉ có ở các bệnh viện tuyến Trung ương. Trong khi chờ đợi thủ tục chuyển tuyến và tiến hành các xét nghiệm đó, bệnh nhân cần một giải pháp tạm thời để kiểm soát đường huyết và ngăn ngừa các đợt hạ đường huyết nguy hiểm.

Hydrocortison được lựa chọn với liều 50 mg/ngày. Cơ chế của nó trong trường hợp này không phải là bù đắp cho suy thượng thận, vì cortisol đã tự phục hồi. Vai trò của hydrocortison ở đây là thúc đẩy quá trình tân tạo glucose tại gan, tạo ra một nguồn cung glucose nội sinh bổ sung, giúp nâng ngưỡng đường huyết và tạo một vùng đệm chống lại tác động của insulin dư thừa. Bằng cách này, ngay cả khi khối u tiết insulin một cách không kiểm soát, cơ thể vẫn có đủ glucose để duy trì đường huyết ở mức an toàn. Đây không phải là một liệu pháp điều trị căn nguyên, mà là một chiến lược kiểm soát triệu chứng tạm thời, đủ để giữ cho bệnh nhân ổn định trong thời gian chờ các thủ tục chẩn đoán tiếp theo.

Song song với hydrocortison, chế độ ăn 6 bữa/ngày được áp dụng. Đây là một biện pháp kinh điển trong quản lý hạ đường huyết do tăng insulin. Bằng cách chia nhỏ khẩu phần ăn thành nhiều bữa nhỏ trong ngày, cơ thể được cung cấp glucose một cách đều đặn, ngăn ngừa các giai đoạn nhịn đói kéo dài – thời điểm mà insulin từ khối u có thể gây ra hạ đường huyết nặng nhất. Mỗi bữa ăn cung cấp carbohydrate giúp nâng đường máu, và insulin tiết ra từ khối u (cũng như insulin nội sinh bình thường) sẽ được sử dụng để chuyển hóa lượng đường đó, thay vì làm tụt đường máu khi không có nguồn cung. Đây là một cách lợi dụng chính hoạt động của khối u để vô hiệu hóa tác hại của nó.

Sự kết hợp giữa hydrocortison và chế độ ăn nhiều bữa đã tạo ra một hiệu ứng đồng vận: một mặt, tăng sản xuất glucose nội sinh; mặt khác, cung cấp glucose ngoại sinh thường xuyên. Hai cơ chế này bù đắp cho nhau, tạo ra một trạng thái dung nạp lâm sàng, cho phép bệnh nhân duy trì đường huyết ở mức an toàn mà không cần truyền dịch tĩnh mạch.

Bệnh nhân được đeo hệ thống theo dõi glucose liên tục (CGM) để đánh giá đáp ứng với phác đồ điều trị. Kết quả ghi nhận đường huyết duy trì ổn định trong suốt ngày đêm, với mức thấp nhất là 4,0 mmol/L – một con số an toàn, không có nguy cơ hạ đường huyết có triệu chứng. Biểu đồ CGM cho thấy các đỉnh glucose sau bữa ăn và các đáy glucose trước bữa ăn đều nằm trong giới hạn bình thường, không có sự dao động đột ngột. Điều này chứng minh phác đồ hydrocortison 50 mg/ngày cùng chế độ ăn 6 bữa đã kiểm soát được đường huyết một cách hiệu quả trong điều kiện ngoại trú.

Sự ổn định này cho phép bệnh nhân ngừng truyền glucose tĩnh mạch hoàn toàn. Bệnh nhân tỉnh táo, ăn uống tự chủ, không còn cảm giác mệt mỏi hay rối loạn tri giác như những ngày trước nhập viện. Chất lượng giấc ngủ được cải thiện, và bệnh nhân có thể tự chăm sóc bản thân. Về mặt lâm sàng, đây là một thành công điều trị tạm thời rõ rệt.

Mâu thuẫn điều trị: Tại sao không thể dừng lại?

Tuy nhiên, thành công này lại đặt ra một câu hỏi khó. Liệu bệnh nhân có thực sự khỏi bệnh, hay chỉ đang được che chở bởi các biện pháp tạm thời? Hydrocortison không thể làm cho khối u biến mất. Nó chỉ đẩy điểm cân bằng glucose lên cao, làm cho tác động của insulin dư thừa trở nên ít nguy hiểm hơn. Khi ngừng hydrocortison, nguồn glucose nội sinh bổ sung sẽ mất đi, và đường huyết có thể lại rơi vào vùng nguy hiểm.

Tương tự, chế độ ăn 6 bữa không phải là một giải pháp lâu dài. Nó chỉ có hiệu quả khi bệnh nhân tuân thủ nghiêm ngặt lịch ăn và không bỏ bữa. Một khi bệnh nhân quên hoặc không thể ăn đúng giờ (ví dụ trong các tình huống ốm đau, căng thẳng, hoặc khi trầm cảm trở nặng), đường huyết sẽ tụt nhanh và các triệu chứng sẽ tái phát.

Thêm vào đó, hydrocortison dùng kéo dài có nguy cơ gây ra các tác dụng phụ của corticosteroid: tăng cân, tăng huyết áp, loãng xương, rối loạn chuyển hóa glucose (gây đái tháo đường do thuốc), và suy giảm miễn dịch. Sử dụng hydrocortison liều 50 mg/ngày trong thời gian dài không phải là một chiến lược bền vững, nhất là khi bệnh nhân đã có cortisol nội sinh bình thường.

Do đó, việc bệnh nhân ổn định trên điều trị không thể được coi là bằng chứng cho thấy đã kiểm soát được nguyên nhân gốc. Nó chỉ có nghĩa là các biện pháp tạm thời đang phát huy tác dụng, và bệnh nhân vẫn cần được chuyển tuyến để hoàn tất chẩn đoán.

Kế hoạch tiếp theo

Bệnh nhân được xuất viện với đơn thuốc duy trì hydrocortison 50 mg/ngày và hướng dẫn chế độ ăn 6 bữa. Lịch tái khám được ấn định sau 2 tuần để đánh giá tình trạng lâm sàng và tiến hành các thủ tục chuyển tuyến.

Tại bệnh viện Trung ương, bệnh nhân sẽ được thực hiện siêu âm nội soi tụy (EUS) – một kỹ thuật đưa đầu dò siêu âm qua dạ dày và tá tràng đến sát nhu mô tụy, có thể phát hiện các khối u dưới 1 cm mà MRI bỏ qua. Nếu EUS phát hiện tổn thương, sẽ tiến hành sinh thiết hoặc phẫu thuật cắt bỏ khối u. Nếu EUS vẫn âm tính, bước tiếp theo là chụp động mạch tụy kích thích canxi – một kỹ thuật xâm lấn nhưng có độ nhạy cao trong xác định vị trí tiết insulin bất thường.

Trong thời gian chờ đợi, bệnh nhân sẽ tiếp tục duy trì phác đồ hydrocortison và chế độ ăn, đồng thời ghi nhật ký đường huyết mao mạch để theo dõi sát. Bất kỳ triệu chứng hạ đường huyết nào trong thời gian này sẽ được ghi nhận và xử trí kịp thời.

Một câu hỏi còn để ngỏ

Thành công của phác đồ tạm thời đặt ra một tình huống oái oăm: liệu có thể cai hydrocortison một cách an toàn trước khi có kết quả EUS, để đánh giá đường huyết cơ bản của bệnh nhân khi không có thuốc? Điều này có thể cung cấp bằng chứng bổ sung cho chẩn đoán, nhưng cũng tiềm ẩn nguy cơ đẩy bệnh nhân vào một đợt hạ đường huyết nặng, nhất là khi chưa xác định được vị trí khối u. Các bác sĩ điều trị đang cân nhắc giữa việc duy trì ổn định hiện tại và mạo hiểm ngừng thuốc để có thêm dữ liệu chẩn đoán. Quyết định cuối cùng sẽ phụ thuộc vào kết quả EUS, mức độ tuân thủ của bệnh nhân, và khả năng tiếp cận các biện pháp cấp cứu tại bệnh viện khi cần.

Câu hỏi đó vẫn đang chờ câu trả lời, cũng như câu hỏi về bản chất thực sự của thủ phạm gây ra hạ đường huyết ở một bệnh nhân mà mọi xét nghiệm hình ảnh đều nói rằng mọi thứ đều bình thường.