Điều trị béo phì bằng semaglutide: Vì sao có người giảm hơn 20% cân nặng, người khác đáp ứng rất ít?

Theo TS.BS Nguyễn Quang Bảy, semaglutide - thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 - hiện là một trong những liệu pháp có hiệu quả giảm cân mạnh trong điều trị béo phì.

Trong các thử nghiệm STEP ở người thừa cân hoặc béo phì không mắc đái tháo đường, semaglutide 2,4 mg/tuần giúp giảm trung bình khoảng 14,9–17,4% trọng lượng cơ thể. Tuy nhiên, mức đáp ứng giữa các cá nhân rất rộng: có người giảm dưới 5%, trong khi một nhóm khác giảm trên 20%.

Điều này đặt ra câu hỏi ngày càng quan trọng trong điều trị béo phì: ai sẽ đáp ứng tốt với semaglutide và ai có khả năng giảm cân ít hơn?

Đái tháo đường type 2 là một trong những yếu tố ảnh hưởng mạnh nhất

Sự khác biệt rõ nhất được ghi nhận giữa người có và không có đái tháo đường type 2.

Trong STEP 1, ở người béo phì không mắc đái tháo đường, semaglutide 2,4 mg giúp giảm trung bình khoảng 14,9% cân nặng sau 68 tuần.

Trong STEP 2, cũng với liều 2,4 mg nhưng ở người béo phì mắc đái tháo đường type 2, mức giảm trung bình chỉ khoảng 9,6%.

Cơ chế của sự khác biệt này chưa được giải thích hoàn toàn. Kháng insulin, thời gian mắc bệnh, kiểm soát đường huyết, thuốc điều trị đồng thời và những thay đổi chuyển hóa liên quan đái tháo đường có thể cùng đóng vai trò.

Điểm thực hành quan trọng là không nên kỳ vọng mức giảm cân giống nhau ở mọi quần thể, dù dùng cùng một thuốc và cùng liều.

Phụ nữ thường giảm cân nhiều hơn nam giới

Dữ liệu ngày càng nhất quán cho thấy phụ nữ có xu hướng giảm cân nhiều hơn khi điều trị bằng GLP-1 RA.

Phân tích mới từ thử nghiệm SELECT trên hơn 7.500 người sử dụng semaglutide liên tục ít nhất một năm cho thấy mức giảm cân đỉnh trung vị ở nữ là 16,6%, so với 12,4% ở nam. Tuy nhiên, giới tính chỉ giải thích một phần nhỏ tổng biến thiên đáp ứng.

Một phân tích gộp năm 2025 cũng ghi nhận phụ nữ giảm cân nhiều hơn nam giới khi dùng GLP-1 RA.

Các giả thuyết về vai trò của estrogen, khác biệt thành phần cơ thể hoặc liều thuốc tính theo kg cân nặng đang được đặt ra, nhưng chưa nên xem đây là cơ chế đã được chứng minh đầy đủ.

Liều càng cao, hiệu quả giảm cân có thể càng lớn

STEP UP cung cấp bằng chứng rõ ràng về mối liên quan giữa liều semaglutide và mức giảm cân.

Sau 72 tuần, semaglutide 7,2 mg/tuần giúp giảm trung bình 18,7% cân nặng, so với 15,6% với liều 2,4 mg - chênh lệch khoảng 3,1 điểm phần trăm.

Tuy nhiên, liều cao đi kèm nhiều biến cố tiêu hóa hơn và tỷ lệ dysaesthesia cũng cao hơn. Do đó, hiệu quả lớn hơn không đồng nghĩa người bệnh nên tự tăng liều.

Việc tăng liều phải dựa vào chỉ định, khả năng dung nạp và tình trạng phê duyệt của từng hàm lượng.

“Hungry gut” và hành vi ăn uống: hướng cá thể hóa còn đang nghiên cứu

Một hướng nghiên cứu mới là phân loại béo phì thành các kiểu hình như hungry gut, emotional hunger, hungry brain hay slow burn.

Các nghiên cứu trước đây cho thấy lựa chọn thuốc chống béo phì theo phenotype có thể giúp tăng hiệu quả giảm cân.

Semaglutide làm giảm cảm giác đói, tăng no, giảm thèm ăn và giảm lượng năng lượng tiêu thụ. Tuy nhiên, các thử nghiệm dược lý cho thấy sau điều trị kéo dài, tác dụng này không nhất thiết phụ thuộc chủ yếu vào làm chậm rỗng dạ dày.

Vì vậy, ý tưởng người có phenotype “hungry gut” đáp ứng tốt hơn với semaglutide hiện vẫn nên xem là giả thuyết có dữ liệu sơ bộ, chưa phải tiêu chí chuẩn để lựa chọn thuốc trong thực hành.

Di truyền: có tín hiệu, nhưng chưa đủ để xét nghiệm trước điều trị

Một nghiên cứu di truyền lớn năm 2026 trên hơn 15.000 người dùng thuốc GLP-1 cho thấy biến thể rs10305420 của gene GLP1R liên quan đến mức giảm BMI nhiều hơn khoảng 0,64% mỗi allele, tương đương khoảng 0,76 kg cân nặng.

Đây là bằng chứng thú vị cho precision medicine, nhưng hiệu ứng còn nhỏ.

Đáng chú ý, những nghiên cứu trước với exenatide từng cho kết quả khác chiều đối với cùng biến thể này.

Do đó, hiện chưa có cơ sở để khuyến cáo xét nghiệm GLP1R thường quy trước khi kê semaglutide.

Tuổi và BMI ban đầu dự đoán khá kém

Một kết quả đáng chú ý từ SELECT là các đặc điểm lâm sàng ban đầu nhìn chung dự đoán rất kém mức giảm cân của từng cá nhân.

Mô hình gồm nhiều yếu tố lâm sàng chỉ giải thích dưới 10% biến thiên đáp ứng. Tuổi và BMI ban đầu không phải là những yếu tố dự báo mạnh.

Điều này có nghĩa một người BMI rất cao không nhất thiết sẽ giảm tỷ lệ cân nặng nhiều hơn, và người lớn tuổi cũng không mặc nhiên đáp ứng kém hơn.

Đáp ứng những tháng đầu có thể giúp dự đoán quỹ đạo sau đó

Dữ liệu thực tế năm 2026 cho thấy khi bổ sung thông tin cân nặng và liều thuốc ở tuần 8–16 vào mô hình dự đoán, khả năng ước tính mức giảm cân sau 6–12 tháng cải thiện đáng kể.

Điều này phù hợp với quan sát chung trong điều trị béo phì: quỹ đạo giảm cân sớm cung cấp thông tin hữu ích hơn nhiều đặc điểm ban đầu.

Tuy nhiên, không nên dùng một mốc cố định vài tuần để tự kết luận thuốc “có tác dụng hay không”, bởi semaglutide cần tăng liều từ từ và nhiều người đạt mức giảm cân tối đa sau thời gian dài hơn.

Hiện vẫn chưa thể biết chính xác ai sẽ là “super-responder”

Dữ liệu mới nhất cho thấy ba yếu tố có bằng chứng tương đối vững là đái tháo đường type 2, giới tính và mức liều đạt được.

Nhưng ngay cả khi biết các yếu tố này, khả năng dự báo đáp ứng của từng cá nhân vẫn còn hạn chế. Phân tích SELECT kết luận rằng phần lớn sự khác biệt có thể nằm ở những yếu tố sinh học, hành vi hoặc di truyền chưa được đo lường.

Vì vậy, semaglutide không nên được đánh giá bằng kỳ vọng rằng mọi người đều phải giảm 15–20% cân nặng. Hiệu quả điều trị cần được xem xét đồng thời qua mức giảm cân, vòng eo, bệnh đồng mắc, khả năng dung nạp, khối cơ và lợi ích sức khỏe tổng thể.

Nguồn chuyên môn: TS.BS Nguyễn Quang Bảy.